DANICOPAN

Danicopan ist ein als Tablette verfügbarer Hemmer von Faktor D. Faktor D ist eine Vorstufe im Komplementsystem, die letztlich zur Aktivierung eines wichtigen Teils der Komplementkaskade (dem so genannten Alternativen Weg) beiträgt. Bei Patienten mit PNH, bei denen eine extravasale Hämolyse unter Behandlung mit Ravulizumab oder Eculizumab auftritt, kann Danicopan -als Tablette dreimal täglich eingenommen- als Ergänzung zu Eculizumab oder Ravulizumab zu einer Verbesserung der Blutwerte führen.

Ravulizumab und Eculizumab können jeweils allein gegeben wirksam die intravasale Hämolyse bei Patienten mit PNH hemmen, so dass der LDH-Wert reduziert und die Thrombosegefahr verringert wird. Jedoch tritt bei einem Teil der damit behandelten Patienten eine extravasale Hämolyse auf. Dann kann es passieren, dass der Hämoglobinwert nicht hoch genug ansteigt oder manchmal auch nach anfänglich gutem Ansprechen wieder etwas absinkt und sich die Lebensqualität verringern kann.

In Phase 1 und Phase 2 Studien konnte die Sicherheit und die Effektivität des Wirkstoffes bereits bestätigt werden.

Nun wurde Danicopan in einer Phase 3 Studie (die so genannte ALPHA Studie) als Ergänzung zu Ravulizumab oder Eculizumab an 63 Patienten (aus 18 Ländern bzw. vier Kontinenten) mit der Diagnose PNH, die über 18 Jahre alt waren und eine klinisch signifikante EVH (extravasalen Hämolyse) hatten, getestet. Extravasale Hämolyse war definiert als: Hb-Wert höchstens 9,5 g/dl und Retikulozyten von mindestens 120x109/l. Die Teilnehmenden erhielten schon seit mindestens 6 Monaten vor Beginn der Studie Eculizumab oder Ravulizumab in gleichbleibender Dosis.

Die Patienten wurden per Zufall im Verhältnis 2:1 in eine Gruppe, in der die Teilnehmenden zusätzlich zu Eculizumab oder Ravulizumab Danicopan einnahmen (Gruppe 1, 42 Patienten) und eine Gruppe, in der die Teilnehmenden ein Placebo erhielten (Gruppe 2, 21 Patienten), aufgeteilt. Weder Teilnehmende noch Studienärzte wussten, welche Teilnehmenden Danicopan oder ein Placebo erhielten. Nach 12 Wochen wurde dies den Teilnehmenden offengelegt und auch die Teilnehmenden der Gruppe 2 erhielten ab diesem Zeitpunkt Danicopan für weitere 12 Wochen. Alle Patienten erhielten also Danicopan für 24 Wochen.

Die so genannten Endpunkte (zu erreichende Ziele) der Studie waren: Erhöhung des Hb-Wertes bis Woche 12 und Woche 24 sowie Veränderungen von Hämoglobin, Retikulozyten und LDH. Weitere Endpunkte waren, erstens der Anteil, der Patienten, die einen Anstieg des Hb-Wertes um mindestens 2 g/dl ohne Transfusionen zeigten, zweitens der Anteil der Patienten, der insgesamt transfusionsfrei blieb und drittens Veränderungen der Fatigue (gemessen durch den FACIT-Fatigue-Fragebogen).

Nach 12 Wochen hatte sich der Hb-Wert der Patienten in Gruppe 1 um durchschnittlich 2,94 g/dl erhöht, in Gruppe 2 durchschnittlich um 0,5 g/dl, ohne die Gabe von Bluttransfusionen, so dass das Hauptziel der Studie erreicht werden konnte. Nach 24 Wochen hatte sich der Hb-Wert um durchschnittlich 3,17 g/dl in Gruppe 1 verbessert. Der Start Hb-Wert lag im Mittel bei 7.66 g/dl, am Ende (Woche 24) bei 10.78 g/dl in der Gruppe 1.

Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen, die auf das Studienmedikament zurückgeführt werden konnten. Vier Patienten zeigten eine Durchbruchhämolyse, die jeweils mild ausgeprägt war. Bei sechs Patienten, die Danicopan erhielten, erhöhten sich die Leberwerte leicht. Kein Teilnehmer verstarb in der Zeit der Studie. Es gab auch keine Meningokokkeninfektion.

Die Ergebnisse der Messung der Fatigue im Verlauf der Studie zeigte eine Verbesserung der Fatigue in Höhe von 7,97 Punkten in Gruppe 1 im Vergleich zu 1,85 Punkten in der Vergleichsgruppe, was als klinisch bedeutsam eingestuft wird.

Der Wirkstoff wurde in der EU und in Deutschland unter dem Namen Voydeya® im Juni 2024 zugelassen.

Studienübersicht:

Lee JW, et al. Addition of danicopan to ravulizumab or eculizumab in patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and clinically significant extravascular haemolysis (ALPHA): a double-blind, randomised, phase 3 trial. The Lancet Haematology. 2023; 10(12): E955-E965.

Kulasekararaj, AG, et al. Danicopan as add-on therapy to ravulizumab or eculizumab versus placebo in patients with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria and clinically significant extravascular hemolysis: phase 3 long-term data. Presented at: American Society of Hematology (ASH) Congress; 9-12 December 2023; San Diego, California. Oral Session 508.

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