Mechanismen der Thromboseneigung bei PNH
Zusammenfassung der Ergebnisse des Forschungsprojekts „Mechanismen der Thromboseneigung bei PNH“
Von 2019 bis 2024 hat die Stiftung lichterzellen mit Förderung der Hoffmann-Klose Stiftung eine Studie, in der die Rolle der Granulozyten bei der Entstehung von Thrombosen bei Patienten
mit PNH untersucht wurden, an der Universitätsmedizin Mainz gefördert. Die Ergebnisse daraus wurden wissenschaftlich publiziert und sind Basis für weitere Studien, um die gewonnen Erkenntnisse zu
vertiefen. Diese hat der Studienleiter Prof. Dr. med. M. Radsak verständlich zusammengefasst:
Die Paroxysmale Nächtliche Hämoglobinurie (PNH) ist eine seltene Erkrankung der blutbildenden Stammzellen, bei der es durch erworbene Gendefekte (PIG-A-Mutation) zu einer fehlenden oder
verminderten Bildung von Eiweißstoffen an der Oberfläche von betroffenen Zellen kommt. Rote Blutzellen, die diese Mutation(en) tragen, werden durch die körpereigene Immunabwehr (das
Komplementsystem) vermehrt zerstört, weil sie das Komplementsystem wegen der fehlenden Eiweiße nicht regulieren (stoppen) können. Dies geht einher mit einer erhöhten Thromboseneigung bei
betroffenen Patienten. Dabei ist aktuell nicht vollständig klar, wodurch diese vermehrte Thrombosebildung bedingt ist.
Da der Umfang der PNH betroffenen (also defekten) Zellen sich in der klinischen Diagnostik am zuverlässigsten an Neutrophilen Granulozyten zeigen lässt (da diese nicht durch Komplement zerstört
werden), war die Hypothese des Projektes, dass defekte Granulozyten eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Thrombosen und der Neigung zu Infektionen spielt, denn der Schutz vor Infektion
zählt zu den wichtigsten Aufgaben von Granulozyten.
Um den Einfluss der PIG-A-Mutationen auf die Funktion von Granulozyten zu untersuchen, wurden im Labor PNH-ähnliche Granulozyten hergestellt, indem durch Enzymbehandlung sogenannte GPI verankerte
Eiweiße entfernt wurden. Dies führt ähnlich wie bei PNH zu einem Fehlen der entsprechenden Eiweiße auf der Zelloberfläche von Granulozyten. Die vergleichende Analyse zwischen normalen und
„PNH-ähnlichen“ Granulozyten ergab allerdings keine wesentlichen Unterschiede in der Aktivierbarkeit der Zellen durch verschiedene Bakterien-oder Pilzbestandteile, so dass die Schlussfolgerung
hier ist, dass entgegen unserer Hypothese zumindest in diesem Modellsystem das Fehlen von GPI verankerten Eiweißen keinen Auswirkungen auf die Funktion von Granulozyten hat.
Im nächsten Projektteil wurde Zellen von PNH-Patienten direkt nach der Blutentnahme untersucht, um mögliche Unterschiede ohne mögliche Artefakte (künstlich erzeugte Fehler) durch Behandlung im Reagenzglas zu finden. Hier konnten wir entgegen unserer Hypothese sehen, dass die betroffenen Granulozyten und Monozyten des PNH-Klons keine vermehrten Aktivierungsmerkmale hatten, sondern im Gegenteil sich wie normale Zellen verhielten. Dies war der Fall sowohl bei Granulozyten als auch bei Monozyten. Insbesondere und möglicherweise auch von Bedeutung für die klinische Thromboseneigung zeigen Monozyten und Granulozyten OHNE PNH-Veränderungen eine stark vermehrte Bindung an Thrombozyten, während PNH-Zellen dies nicht zeigten. Daraus leiten wir ab, dass die Zellen des PNH-Klons indirekt in normalen Zellen zu einer vermehrten Aktivierung führen, was eine weitere Aktivierung von Thrombozyten nach sich zieht und möglicherweise die Thromboseneigung erklären könnte.
Um diese neue Idee zu erhärten, werden weitere Studien mit Untersuchung an Patientenmaterial benötigt, die die geleistete Förderung durch die Stiftung lichterzellen überschreitet und im Rahmen eines Anschlussprojektes untersucht wird. Durch die erhaltene Förderung konnten möglicherweise klinisch zukünftig bedeutsame Ergebnisse erzielt, die nationalen und internationalen Kongressen präsentiert wurden. Mit Hilfe der erzielten Ergebnisse konnte ein Nachwuchsprojekt geführt von Frau Dr. Nora Rogmann im Rahmen des TransMed-Fellowship-Programms der Universitätsmedizin Mainz eingeworben werden, in dem unsere Befunde durch die Analyse an weiteren Patienten erhärtet wird und zusätzliche experimentelle Untersuchungen dazu beitragen, die zugrunde liegenden Krankheitsmechanismen der Thromboseneigung von PNH-Patienten besser zu verstehen. Dies könnte in Zukunft die Grundlage dafür bilden, diese Krankheit besser zu verstehen und neue Ansätze zur Therapie von PNH und Vermeidung lebensbedrohlicher Komplikationen liefern.